解析药物性肾损害
本文点击数： 2008-4-11 14:03:46
近年来由于种抗菌药的广泛应用或非合理性的滥用药物，致使药物引起的急慢性肾衰竭约占34.2%，在老年人及原有肾脏疾病者的发生率更高，更由于部分医师对药物毒副作用认识不足，而不能及早发现药物性肾损害表现，或将药物的中毒症状误认为原发性肾脏疾病表现，现延误诊治，甚至发展为不可逆转的终末期肾功能衰竭。因此，了解药物肾毒性、合理用药，及时处理肾损害对于肾脏健康具有非常重要的意义。
为什么药物会对肾脏产生损伤？
1.肾脏是接受循环血流灌注最多的器官，由于肾血流量大，药物可随血流大量进入肾脏，因此通过肾脏的药物量也相应较多，容易产生对肾脏的毒性作用。
2.肾脏具有极为丰富的毛细血管，大量药物随血流进入肾脏后，毛细血管内皮细胞与其有较大的接触面积，造成了肾小球毛细血管内皮细胞的损伤，同时也增加了体内药物参与形成的抗原-抗体复合物在肾小球内沉积的机会。
3.药物原形或其代谢产物随尿液经肾小球基底膜滤过后，在通过肾小管腔时可直接毒害小管上皮细胞。除此之外，随后的重吸收及再排泄等过程，又增加了肾小管上皮细胞与药物的作用机会。
4.当药随尿液经肾小球滤过后，其中水分在逆流倍增机制的作用下被肾小管重吸收。因此，使肾小管内药物浓度逐渐升高，尤其在肾髓质乳头区的浓度更高，故极易发生药物中毒性肾损害。
5.原发性肾脏病人，由于血容量不足，或血压降低，使肾的血液供应减少，缺血、缺氧的状态，已满足不了肾脏正常工作所需的血和氧。此时，大量药物进入就会增加肾脏对药物毒性的敏感性，易加重缺血、缺氧造成内皮细胞受损。
药物性肾损害的发病机制，即如何启动肾脏纤维化。
从以上药物引发药物肾损伤的因素中，可以看出启动肾脏纤维化的途径各不相同，其中主要是以下三种：
一、药物可以损伤血管内皮细胞，一旦血管内皮细胞受损，就打破了内皮细胞所释放物质的动态平衡。血管收缩功能上升，舒张功能下降，血管收缩。缺血、缺氧，造成微循环障碍，生成大量氧自由基，吸引血液中的炎症性因子，造成肾内的炎症性反应。
二、某些药物及其代谢产物与肾小管或肾间质蛋白相互作用后，使其成为半抗原或抗原，而诱发机体抗体的产生，形成免疫复合物并沉积于肾小球毛细血管基底膜及小动脉基底膜上，造成肾引起肾内缺血、缺氧，继而导致血管内皮细胞受损，启动肾脏纤维化的进程。
三、某些药物在尿液中形成结晶后沉淀于远端肾单位，堵塞肾小管、肾盂、肾盏，引起肾内梗阻或结晶体性肾病变，引起肾小管上皮细胞坏死、退变及肾间质大量炎症性细胞浸润，启动肾脏纤维化的进程，引起炎症性反应。
肾脏纤维化与肾脏病的关系
肾脏纤维化是由各种致病因素导致的血管内皮细胞受损，导致吸引血液中的炎性介质浸润，引起肾内的炎症性反应。随着炎症性反应的持续，产生并释放出一系列的致肾毒性因子，在其作用下引起了肾脏功能细胞的病理改变，如：肾小球局部发生病理改变，系膜细胞增生；系膜基质增多；肾小球基底膜发生改变，其滤过孔增大或闭锁，电荷屏障损伤，肾脏通透性增强。此时，开始出现尿改变。
继而在一系列致肾毒性因子的作用下，肾脏功能细胞开始发生表型转化，并开始分泌合成一系列不易被降解的胶原纤维蛋白(ECM)。同时，侵犯并激发了固有的正常肾组织，发生同样的病变，肾小球会逐渐进展有到纤维化、硬化阶段。肾脏纤维化开始由局部到整体蔓延，临床上可出现各种并发症。如：高血压、浮肿、血肌酐升高等症状。
由于ECM生成继续增多，从而破坏了肾脏内维持对ECM合成与降解的动态平衡机制，致使大量细胞外基质的沉积与聚集。聚集的ECM会逐渐取代健康的功能肾单位，导致肾小球继续硬化的，肾小管、肾间质纤维化，肾血管纤维化，最终形成瘢痕组织。
肾脏纤维化的进程得不到有效地控制，功能肾单位会逐渐减少，肾脏功能越差，但只要功能肾单位没有全部被ECM代替，那么肾脏纤维化就有逆转的可能。所以，对于已经造成肾损害的病人来说，及时抓住有利时机，尽快阻断肾脏纤维化的进程，才是避免肾病患者走上换肾的不归路的上策！
为什么药物会对肾脏产生损伤？
1.肾脏是接受循环血流灌注最多的器官，由于肾血流量大，药物可随血流大量进入肾脏，因此通过肾脏的药物量也相应较多，容易产生对肾脏的毒性作用。
2.肾脏具有极为丰富的毛细血管，大量药物随血流进入肾脏后，毛细血管内皮细胞与其有较大的接触面积，造成了肾小球毛细血管内皮细胞的损伤，同时也增加了体内药物参与形成的抗原-抗体复合物在肾小球内沉积的机会。
3.药物原形或其代谢产物随尿液经肾小球基底膜滤过后，在通过肾小管腔时可直接毒害小管上皮细胞。除此之外，随后的重吸收及再排泄等过程，又增加了肾小管上皮细胞与药物的作用机会。
4.当药随尿液经肾小球滤过后，其中水分在逆流倍增机制的作用下被肾小管重吸收。因此，使肾小管内药物浓度逐渐升高，尤其在肾髓质乳头区的浓度更高，故极易发生药物中毒性肾损害。
5.原发性肾脏病人，由于血容量不足，或血压降低，使肾的血液供应减少，缺血、缺氧的状态，已满足不了肾脏正常工作所需的血和氧。此时，大量药物进入就会增加肾脏对药物毒性的敏感性，易加重缺血、缺氧造成内皮细胞受损。
药物性肾损害的发病机制，即如何启动肾脏纤维化。
从以上药物引发药物肾损伤的因素中，可以看出启动肾脏纤维化的途径各不相同，其中主要是以下三种：
一、药物可以损伤血管内皮细胞，一旦血管内皮细胞受损，就打破了内皮细胞所释放物质的动态平衡。血管收缩功能上升，舒张功能下降，血管收缩。缺血、缺氧，造成微循环障碍，生成大量氧自由基，吸引血液中的炎症性因子，造成肾内的炎症性反应。
二、某些药物及其代谢产物与肾小管或肾间质蛋白相互作用后，使其成为半抗原或抗原，而诱发机体抗体的产生，形成免疫复合物并沉积于肾小球毛细血管基底膜及小动脉基底膜上，造成肾引起肾内缺血、缺氧，继而导致血管内皮细胞受损，启动肾脏纤维化的进程。
三、某些药物在尿液中形成结晶后沉淀于远端肾单位，堵塞肾小管、肾盂、肾盏，引起肾内梗阻或结晶体性肾病变，引起肾小管上皮细胞坏死、退变及肾间质大量炎症性细胞浸润，启动肾脏纤维化的进程，引起炎症性反应。
肾脏纤维化与肾脏病的关系
肾脏纤维化是由各种致病因素导致的血管内皮细胞受损，导致吸引血液中的炎性介质浸润，引起肾内的炎症性反应。随着炎症性反应的持续，产生并释放出一系列的致肾毒性因子，在其作用下引起了肾脏功能细胞的病理改变，如：肾小球局部发生病理改变，系膜细胞增生；系膜基质增多；肾小球基底膜发生改变，其滤过孔增大或闭锁，电荷屏障损伤，肾脏通透性增强。此时，开始出现尿改变。
继而在一系列致肾毒性因子的作用下，肾脏功能细胞开始发生表型转化，并开始分泌合成一系列不易被降解的胶原纤维蛋白(ECM)。同时，侵犯并激发了固有的正常肾组织，发生同样的病变，肾小球会逐渐进展有到纤维化、硬化阶段。肾脏纤维化开始由局部到整体蔓延，临床上可出现各种并发症。如：高血压、浮肿、血肌酐升高等症状。
由于ECM生成继续增多，从而破坏了肾脏内维持对ECM合成与降解的动态平衡机制，致使大量细胞外基质的沉积与聚集。聚集的ECM会逐渐取代健康的功能肾单位，导致肾小球继续硬化的，肾小管、肾间质纤维化，肾血管纤维化，最终形成瘢痕组织。
肾脏纤维化的进程得不到有效地控制，功能肾单位会逐渐减少，肾脏功能越差，但只要功能肾单位没有全部被ECM代替，那么肾脏纤维化就有逆转的可能。所以，对于已经造成肾损害的病人来说，及时抓住有利时机，尽快阻断肾脏纤维化的进程，才是避免肾病患者走上换肾的不归路的上策！
